阿維菌素類藥物理化性質(zhì)與用途

時(shí)間：2023-03-24 21:32:50來(lái)源：food欄目：食品快速檢測(cè) 閱讀：

阿維菌素類藥物理化性質(zhì)與用途

[db:作者] / 2022-12-26 00:00

阿維菌素類藥物(avermectins，AVMs)是由鏈霉菌(Streptomyces avermitilis和S.Cyanneogrisens noncyanogenus)產(chǎn)生的一類十六元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。AVMs具有很強(qiáng)的驅(qū)蟲和殺蟲活性，并且抗寄生蟲機(jī)制獨(dú)特，與其他抗寄生蟲藥物無(wú)交叉耐藥性。AVMs的開發(fā)，大大提高了線蟲和外寄生蟲的防治水平，是迄今發(fā)現(xiàn)最有效的殺昆蟲劑、殺螨蟲劑和殺寄生蟲劑之一，使抗蠕蟲藥的作用劑量由mg/kg級(jí)下降到μg/kg級(jí)，并誕生了新名詞“內(nèi)外殺蟲藥(endectocide)”

21.1.1 理化性質(zhì)與用途

21.1.1.1 理化性質(zhì)

1976年美國(guó)Merck公司的研究者從一份來(lái)源于日本的土樣中分離到除蟲鏈霉菌，該菌可產(chǎn)生阿維菌素(avermectin，AVM)，是一組由十六元環(huán)內(nèi)酯與一個(gè)二糖齊墩果糖所生成的苷，在十六元環(huán)內(nèi)酯周圍還有一個(gè)含兩個(gè)六元環(huán)的螺縮酮系及六氫苯并呋喃環(huán)系。其野生菌發(fā)酵液中通常有8種組分：Ala、A2a、Bla、B2a、Alb、A2b、B1b、B2b。根據(jù)C-5位上取代基的不同分為“A”、“B”組分，C-22和C-23之間單雙鍵的差異分為“1”、“2”組分；C-25位上取代基的不同分為“a”、“b”組分。只有Bla和BIb可以用作藥物，Bla活性最高。該藥物的主要成分(>90%)為Bla的形式。AVM純品為白色或淺黃色結(jié)晶，可溶于甲苯、乙酸乙酯和乙醇等溶劑，在水中溶解度極低。AVM對(duì)酸敏感，用稀酸處理，可引起C-13位上第一糖基的斷開。此外，該化合物對(duì)光敏感，如用紫外線照射，則可導(dǎo)致8、9和10、11之間雙鍵的異構(gòu)化。

為了得到結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，殺蟲活性更強(qiáng)，作用更安全的AVMs，研究者對(duì)AVM結(jié)構(gòu)修飾進(jìn)行了大量的研究，并且一些結(jié)構(gòu)的修飾使其具有了新的性能。其中，最成功的例子是對(duì)B1組分C-22和C-23位雙鍵選擇性的還原形成伊維菌素(ivermectin，IVM)；多拉菌素(doramectin，DOR)是通過(guò)在AVM的C-25上接六元環(huán)而合成；埃普利諾菌素(eprinomectin，EPR)通過(guò)AVM的4端引入了乙酰氨基，可采用糖苷化或直接合成來(lái)完成。IVM、DOR、EPR同樣為B1a和B1b的混合物形式。在DOR的C-22和C-23上加氫又合成了塞拉菌素(selamectin，SEL)，其安全性顯著提高。該幾種藥物的理化性質(zhì)與AVM類似。

莫西菌素(moxidectin，MOX)是由S.Cyanneogrisens noncyanogenus發(fā)酵產(chǎn)生的半合成單一成分的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。其在C-23引入了=N-OCH3基團(tuán)，C-13少一個(gè)二糖基，因而具有更高的脂溶性，并且其水溶性為4.3mg/L，也比其他AVMs大。

AVMs理化結(jié)構(gòu)圖見表21-1。

21.1.1.2 用途

AVMs雖然對(duì)細(xì)菌與霉菌無(wú)活性，但具有很強(qiáng)的驅(qū)蟲和殺蟲活性，并且抗寄生蟲機(jī)制獨(dú)特，與其他抗寄生蟲藥物無(wú)交叉耐藥性。其作用機(jī)理其中一種解釋是通過(guò)干擾線蟲和節(jié)肢動(dòng)物體內(nèi)神經(jīng)生理活動(dòng)，刺激蟲體產(chǎn)生y-氨基丁酸(GABA)，從而阻斷中樞神經(jīng)及神經(jīng)-肌肉間傳導(dǎo)，使害蟲中央神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)不能被運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元接受，從而切斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和肌肉的聯(lián)系，使害蟲在幾小時(shí)內(nèi)迅速麻痹、拒食、緩動(dòng)或不動(dòng)，24天后即死亡；另一原因是藥物引起谷氨酸控制的CI-通道的開放，從而導(dǎo)致膜對(duì)CI-通透性增加，帶負(fù)電荷的CI-引起神經(jīng)元休止電位的超極化，使正常的電動(dòng)電位不能釋放，神經(jīng)傳導(dǎo)受阻，最終引起蟲體麻痹死亡或被排出體外。

表21-1 常見阿維菌素類藥物的理化性質(zhì)

AVMs廣泛應(yīng)用于治療多種家畜體內(nèi)外寄生蟲病，主要用于治療胃腸道線蟲病、牛皮蠅蛆、羊鼻蠅蛆、羊癢螨和豬羊疥螨病。AVM對(duì)牛、綿羊、豬、馬的消化道線蟲、肺線蟲和體外寄生蟲都有較好的殺蟲效果，但對(duì)絳蟲和吸蟲無(wú)作用。IVM與AVM具有同樣的驅(qū)蟲和殺蟲效果，但比AVM更安全、穩(wěn)定。DOR比IVM維持藥效時(shí)間長(zhǎng)30%左右，雖然抗蟲譜上沒(méi)有太大區(qū)別，但對(duì)豬鞭蟲驅(qū)蟲效果要優(yōu)于IVM。EPR的活性要強(qiáng)于其他AVMs，同時(shí)，其奶/血分配系數(shù)低，在奶中殘留低，對(duì)泌乳期奶牛無(wú)休藥期，對(duì)牛的寄生蟲防止尤為重要。SEL的安全性顯著提高，尤其是對(duì)IVM敏感的Collies犬，SEL比IVM安全性提高10倍。在寵物抗蠕蟲和抗體外寄生蟲用藥，SEL是最為安全的。MOX能與多種賦形劑制成各類制劑，有著不同的給藥方式和藥動(dòng)學(xué)行為，安全性也比IVM更強(qiáng)。

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