鎮(zhèn)靜劑類藥代謝和毒理學

[db:作者] / 2022-12-20 00:00

13.1.2 代謝和毒理學

13.1.2.1 體內(nèi)代謝過程

(1) 巴比妥類

巴比妥類藥物多在肝臟代謝，代謝反應(yīng)主要為5位取代基上氧化和丙二酰脲環(huán)水解，之后形成葡萄糖醛酸和硫酸酯結(jié)合物。異戊巴比妥的5位側(cè)鏈上有支鏈，具叔碳原子，叔碳上的氫比伯碳和仲碳易氧化，形成羥基，與葡萄糖醛酸結(jié)合后溶于水排泄，為中等時效藥物。

(2) 苯二氮卓類

苯二氮卓類藥物均在肝臟降解，通過去乙基、水解或其他途徑代謝、產(chǎn)生活性代謝物，代謝物消除緩慢。多種苯二氮卓類藥物可以代謝成相同的代謝物。如服用氯氮卓、地西泮或氯硝西泮后，血中產(chǎn)生共同代謝物去甲地西泮和去氧地西泮。在血清中，苯二氮卓類與血清白蛋白緊密結(jié)合，在尿中主要以羥化物與葡萄糖醛酸結(jié)合物，以及肝臟中生成的相應(yīng)化合物的形式被清除，尿中只發(fā)現(xiàn)少量原型藥物。

地西泮口服吸收快而完全，生物利用度約70%。藥物本體及其代謝物脂溶性高，易穿透血腦屏障，可通過胎盤，也可分泌入乳汁。地西泮主要在肝臟代謝，極少量原形藥物通過尿液排出，代謝途徑為N-1位去甲基，N-3位羥基化，血液中主要活性代謝物為去氧地西泮和去甲基地西泮，羥化成奧沙西泮，以及與葡萄糖醛酸結(jié)合形式排出體外。代謝產(chǎn)物去甲地西泮和去甲羥地西泮(奧沙西泮)等亦有不同程度的藥理活性，且能通過肝腸循環(huán)， 長期用藥產(chǎn)生蓄積作用L代謝產(chǎn)物可滯留在血液中數(shù)天甚至數(shù)周，停藥后消除較慢。

(3)吩噻嗪類

吩噻嗪類藥物體內(nèi)代謝非常復雜，產(chǎn)物至少有10種以上，代謝途徑主要是氧化。氯丙嗪的代謝過程主要涉及羥化和與葡萄糖醛酸結(jié)合、N-氧化、硫原子氧化和脫烷化。賽拉嗪在大多數(shù)動物中迅速、廣泛的代謝，形成約20種代謝產(chǎn)物，包括遺傳毒性代謝物2，6-二甲基苯胺，約70%以游離和結(jié)合形式從尿中排出，原形僅占不到10%。賽拉嗪的半衰期：綿羊23 min、馬50 min、牛36 min、犬30 min，而代謝物在大多數(shù)動物體內(nèi)的消除持續(xù)10～15 h。小鼠口服賽拉嗪的吸收率接近100%，大約70%的藥物通過腎排泄，30%通過糞便排泄，半衰期2～3h；馬體內(nèi)代謝迅速，半衰期短與小鼠相似，在尿液中鑒定出7種代謝物，主要代謝物為4-羥基賽拉嗪和6-甲基賽拉嗪( 6-dimethylaniline)；奶牛單次肌肉注射賽拉嗪，有85%的藥物通過尿液排泄，24 h后僅在尿液中檢測2，6-二甲基苯胺，其他組織未檢出。

(4)丁酰苯類

氟哌啶醇口服吸收良好，主要經(jīng)肝臟代謝，腎臟消除，有首過效應(yīng)，代謝以氧化性N-脫烷基反應(yīng)和酮基還原反應(yīng)為主。阿扎哌隆為另一丁酰苯類鎮(zhèn)靜劑，獸醫(yī)僅用于豬，肌肉注射使用。注射后迅速吸收分布，血藥濃度0.5～1 h達峰，然后迅速排泄。在肝、腎、心臟濃度較大，肺、肌肉、脂肪和腦組織濃度較低，20%通過尿排出，80%通過糞便排泄，主要通過還原，代謝產(chǎn)生有活性的代謝物阿扎哌醇。

13.1.2.2 毒理學與不良反應(yīng)

(1)巴比妥類

巴比妥類藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其應(yīng)用范圍從輕度鎮(zhèn)靜到完全麻醉，還可以抗焦慮、催眠、抗痙攣，但具有一定的副作用，常見頭暈、嗜睡、乏力、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等，久用可產(chǎn)生耐受性及依賴性，少見皮疹、藥熱、剝脫性皮炎等過敏反應(yīng)。

(2) 苯二氮卓類

苯二氮卓類藥物可引起眩暈、困倦、乏力、精細運動不協(xié)調(diào)等不良反應(yīng)，大劑量應(yīng)用會造成共濟失調(diào)、運動能力障礙、皮疹、白細胞減少，會引起耐受和依賴性。

(3) 吩噻嗪類

氯丙嗪過量會引起共濟失調(diào)、昏迷、行為改變、體溫變化不規(guī)則、性激素和下丘腦促激素釋放紊亂、食欲增強、低血壓和心動過速。

乙酰丙嗪過量會引起強直、震顫、興奮、血壓低等。對馬，因阻斷a受體對陰莖縮肌支配，使陰莖下垂。此外，具有過敏毒性及易產(chǎn)生阻滯型黃疸和多種皮膚病反應(yīng)。

賽拉嗪在大多數(shù)動物上常見的不良反應(yīng)為唾液分泌增加，馬見出汗，偶見癲癇和中樞興奮。大劑量時，會引起肌肉震顫、心動過緩(房室阻斷)、低血壓、呼吸抑制、臌脹，犬、貓發(fā)生嘔吐，貓瞳孔放大，使妊娠后期的母畜流產(chǎn)。牛對賽拉嗪特別敏感；應(yīng)禁用于心臟病患畜，特別是心臟傳導紊亂的動物：忌用于肝、腎疾患動物；不得動脈內(nèi)給藥；與氯胺酮合用，會引起犬“麻醉性死亡”。

(4) 丁酰苯類

丁酰苯類毒性相對較小，作用短暫，能引起低血壓。靜脈注射給藥，初期產(chǎn)生興奮作用。

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